可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬

1. sGC賦活：sGCは、本来一酸化窒素（NO）と結合することでcGMPを産生しますが、sGC刺激薬はNOとは独立に、あるいはNOと相乗的にsGCの活性化を促進します。

2. cGMP上昇：活性化されたsGCはGTPからcGMPを産生し、cGMPの細胞内濃度を上昇させます。

3. PKG活性化→血管弛緩：増加したcGMPはcGMP依存性プロテインキナーゼ（PKG）を活性化し、平滑筋細胞内のカルシウム濃度を低下させることで血管平滑筋を弛緩させ、血管拡張をもたらします。

• 耐性形成が少ない：有機硝酸薬（ニトログリセリンなど）とは異なり、長期投与による耐性（タキフィラキシー）が起きにくい。

• 静脈・動脈の双方に作用：主に小動脈を拡張して後負荷を軽減し、静脈拡張による前負荷低下も期待できる。

• NO経路との相乗効果：内因性NOが存在する場合、さらにcGMP生成が促進されるため、自然のNO生成低下時でもある程度の効果を維持できる。

• PDE5阻害薬との違い：PDE5阻害薬は既存のcGMP分解を抑制するのに対し、sGC刺激薬はcGMP産生を促すため、NO−cGMP経路全体を強化する。

• リオシグアト（Riociguat）
• 商品名：アデムパス®（Adempas®）
• 承認：肺動脈性肺高血圧症（PAH：WHO group 1）および慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）に適応

• ベリシグアト（Vericiguat）
• 商品名：ヴェルクボ®（Verquvo®）
• 承認：左室駆出率低下を伴う慢性心不全（HFrEF）のうち、既存治療下で入院または救急来院歴のある安定期の患者に、心不全再増悪リスク低減を目的として追加投与

• 肺動脈性肺高血圧症（PAH）：再発リスクの高いWHO group 1において肺動脈抵抗を低下させることで運動耐容能および予後改善を図る。

• 慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）：外科的治療適応外かつ内科治療が必要な患者に対し、肺血管抵抗を低下させる。

• 心不全（HFrEF）：左室駆出率（LVEF）低下例の慢性心不全で、標準治療下でも再増悪リスクが高いケースに対し、心臓リモデリング抑制や症状悪化防止を目的に併用。

• 低血圧リスク
• 血管拡張作用により起立性低血圧やめまいを来すことがある。投与開始時や用量増量時は十分な血圧モニタリングが必要。
• 特にベリシグアトでは収縮期血圧が100 mmHg未満の場合は投与を避けることが推奨される。

• 薬物相互作用
• *PDE5阻害薬（シルデナフィルなど）**との併用禁忌：重篤な血圧低下を来すため、必ず併用しない。
• *硝酸薬（ニトログリセリンなど）**との併用も重大な低血圧リスクがある。
• 強いCYP1A1/3A4阻害薬または誘導薬使用時はリオシグアト血中濃度が変動する可能性があり、用量調整を検討。

• 妊娠・授乳
• リオシグアトは催奇形性の可能性があるため、妊娠中禁忌（日本では使用前に陰性妊娠確認および厳重な避妊管理が必須）。
• ベリシグアトも妊娠時の安全性は確立されておらず、女性は投与前後に避妊が必要。

• 副作用
• 主な副作用：頭痛、めまい、消化管症状（悪心、腹痛、下痢）、貧血（特にベリシグアト）、疲労感。
• リオシグアト特有：胸痛や頻脈を訴える場合もあるため、心機能や心臓カテーテル所見のフォローが重要。

• 腎・肝機能障害
• 重度肝障害例では投与を避ける。中等度肝障害では血中濃度上昇のため慎重投与し、開始用量を減量。
• 腎機能低下例（一部Ccr<30 mL/min）の患者では血中クリアランスや副作用リスクが増大する可能性があるため慎重投与。

1. PDE5阻害薬
• 作用機序の違い：PDE5阻害薬は既存のcGMP分解を抑制してcGMP量を維持する。一方、sGC刺激薬はcGMP自体の産生を増やす。
• 臨床適応の違い：PAHにおいてはリオシグアトとPDE5阻害薬（シルデナフィル、タダラフィル）がいずれも第一選択となり得るが、PDE5阻害薬不耐や併用禁忌がある場合にリオシグアトが選択肢となる。

2. 有機硝酸薬
• 耐性形成：ニトログリセリンなどは長期投与で耐性が生じやすいが、sGC刺激薬ではタキフィラキシーがほとんど起きない。
• 血行動態効果：有機硝酸薬は主に静脈拡張による前負荷低下が主体であるのに対し、sGC刺激薬は動静脈両面に作用して総合的に後負荷・前負荷を低減する。

3. 既存の心不全治療薬（ACE阻害薬／ARB／β遮断薬／SGLT2阻害薬など）
• 広範囲な作用経路：これらはRA系阻害や交感神経抑制、ナトリウム排泄促進などで心不全病態に介入する。一方、sGC刺激薬は血管拡張・心臓リモデリング抑制を主に担うため、既存治療に上乗せする位置づけとなる。
• 患者選択：既存治療で十分な心拍数・血圧コントロールを得ているが、なお再増悪リスクが高いHFrEF例にはベリシグアトを追加検討。PAH/CTEPHでは特にPDE5阻害薬やエンドセリン受容体拮抗薬で効果不十分な場合にリオシグアトを選択肢とする。