Kuzuya M. Geriatr Gerontol Int (2024)
Title（英語・日本語）
Drug-related sarcopenia as a secondary sarcopenia / 二次性サルコペニアとしての薬剤性サルコペニア
Journal Name & Publication Year（雑誌名・出版年）
Geriatrics & Gerontology International, 2024年
First and Last Authors（第一著者と最終著者）
Masafumi Kuzuya
First Affiliations（第一所属）
Meitetsu Hospital, Nagoya, Japan
Abstract（要旨）
高齢者におけるサルコペニアは転倒、身体機能、日常生活動作、QOLに大きく影響を及ぼし、特に高齢化が進む中でその予防と治療は重要性を増している。一次性サルコペニアに加え、活動性、疾患、栄養に関連する二次性サルコペニアが提唱されているが、薬剤によるサルコペニアはこれまで十分な注目を受けてこなかった。本レビューでは、筋肉に有害な作用を及ぼしサルコペニアを引き起こす可能性のある薬剤をまとめ、薬剤性サルコペニアの重要性を強調している。
Background（背景）
サルコペニアの診断は筋量の減少に加え、筋力や身体機能の評価も含まれるようになってきている。複数疾患により多剤併用（ポリファーマシー）となる高齢者において、薬剤性サルコペニアの可能性が存在するが、診療現場では未だ十分に認識されていない。
Methods（方法）
PubMedにて2013年から2023年7月までの期間に、筋萎縮・筋力低下・筋肉消耗に関する論文を「薬剤の副作用や薬理作用」と組み合わせて検索（n=1657）。動物実験や機序に関する基礎研究も含むが、主にヒト臨床データを重視。
Results（結果）
スタチン、糖尿病治療薬（スルホニル尿素、インスリン分泌促進薬、SGLT2阻害薬など）、抗悪性腫瘍薬、免疫チェックポイント阻害薬、グルココルチコイド、アンドロゲン除去療法、抗マラリア薬（クロロキンなど）、抗リウマチ薬、コルヒチン、核酸アナログなどが薬剤性サルコペニアのリスクを高めると報告された。特に、ポリファーマシーやPIMs（潜在的に不適切な薬物療法）もリスク因子として指摘された。
Discussion（考察）
薬剤の長期使用による筋萎縮や筋力低下は臨床上のサルコペニアと関連する可能性があり、薬剤性サルコペニアは他の二次性サルコペニアと重なって症状を悪化させる可能性がある。運動などの介入で改善できるケースもある。
Novelty compared to previous studies（既存研究との新規性）
既存のサルコペニア分類に薬剤性を明確に位置づけ、薬剤ごとの具体的な機序と頻度を網羅的に整理したレビューであり、薬物療法に伴う新たな視点を提供している。
Limitations（限界）
本レビューは系統的レビューではなく、重要な研究を見逃している可能性がある。また、筋萎縮や筋力低下を含む広義の筋障害を対象としたため、正式な診断基準に基づくサルコペニアと一致しない場合もある。
Potential Applications（応用可能性）
高齢者への薬剤処方時に、筋肉への影響を考慮した薬剤選択が求められる。運動や栄養介入と併用することで、薬剤性サルコペニアの発症や進行の予防が可能である。
薬剤と関連する筋肉減少に対する予防・治療アプローチ
表1. 様々な薬物関連サルコペニアにおける血清クレアチンキナーゼ値
| 薬剤 | CK値 |
| スタチン | →, ↑ (〜20%) |
| スルホニル尿素薬/インスリン分泌促進薬（グリニド薬） | → |
| GLP-1受容体作動薬 | → |
| SGLT2阻害薬 | → |
| グルココルチコイド | → |
| 抗悪性腫瘍薬 | →, ↑ |
| 免疫チェックポイント阻害薬 | ↑ (〜70%) |
| アンドロゲン遮断療法 | → |
| クロロキン/ヒドロキシクロロキン | ↑ (〜20%) |
| コルヒチン | →, ↑ |
| ヌクレオシド類似体 | →, ↑ |
| ループ利尿薬 | → |
| D-ペニシラミン | ↑ |
略語: GLP-1, グルカゴン様ペプチド-1; SGLT2, ナトリウム-グルコース共輸送体2; ↑, 増加; →, 変化なし
表2. サルコペニアを引き起こす可能性のある薬剤と、それらが筋肉に及ぼす直接的な影響
| 薬剤 | 骨格筋への影響 |
| スタチン | ミトコンドリア機能 ↓, コエンザイムQ10 ↓, アポトーシス ↑, 筋タンパク質異化作用 ↑ |
| スルホニル尿素薬/インスリン分泌促進薬（グリニド薬） | アポトーシス ↑ |
| SGLT2阻害薬 | 筋タンパク質 ↓ |
| 抗悪性腫瘍薬 | 様々 |
| 免疫チェックポイント阻害薬 | 細胞傷害性T細胞 ↑, 筋肉における炎症 ↑ |
| グルココルチコイド | 筋タンパク質 ↓, サテライト細胞分化 ↓, 筋肉IGF-I産生 ↓ |
| アンドロゲン遮断療法 | 筋タンパク質 ↓, 炎症 ↑ |
| クロロキン/ヒドロキシクロロキン | オートファジー ↓ |
| コルヒチン | オートファジー ↓ |
| ヌクレオシド類似体 | ミトコンドリア機能 ↓ |
| ループ利尿薬 | 筋芽細胞融合 ↓ |
| D-ペニシラミン | 筋肉における炎症 ↑ |
略語: SGLT2, ナトリウム-グルコース共輸送体2; ↑, 増加; ↓, 減少。
a 筋肉に対する間接的な作用。 b 表5を参照。
表3. 血糖降下薬がサルコペニアに及ぼす影響
| 血糖降下薬 | 可能性のある影響 | 潜在的な根底にあるメカニズム | |
| 筋肉量 | 筋力/身体機能 | ||
| ビグアナイド薬 | ↑ | ↑ | インスリン感受性 ↑, 活性酸素種 ↓, AMPK ↑, ミトコンドリア生合成 ↑ |
| チアゾリジンジオン薬 | ↑ | ↑ | インスリン感受性 ↑, AMPK ↑, ミトコンドリア生合成 ↑ |
| アルファ-グルコシダーゼ阻害薬 | ? | ? | |
| スルホニル尿素薬とインスリン分泌促進薬（グリニド薬） | ↓ | ↓ | 低血糖リスク ↑, アポトーシス ↑, 筋タンパク質 ↓ |
| ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬 | ↑ | ↑ | 骨格筋グルコース取り込み ↑, ミトコンドリア生合成 ↑ |
| GLP-1受容体作動薬 | ↑↓ | ↑→ | インスリン感受性 ↑, マイオスタチン ↓, ミトコンドリア生合成 ↑ |
| SGLT2阻害薬 | ↓ | ? | インスリンレベル ↓, グルカゴンレベル ↑ |
| インスリン | ↑ | ↑ | 筋タンパク質合成 ↑, 分解 ↓ |
記号の説明: ↑: 増加、↓: 減少、→: 変化なし、?: 不明または根拠不十分。
表4. ATCレベル2、3、4分類に基づき、骨格筋に直接作用する可能性のある抗悪性腫瘍薬
| ATCレベル 4 | ATCレベル 3 | ATCレベル 2 |
| ナイトロジェンマスタード類似体 | アルキル化剤 | 抗悪性腫瘍薬 |
| ピリミジン類似体 | 代謝拮抗薬 | |
| 葉酸類似体 | ||
| タキサン類 | 植物アルカロイドとその他の天然物 | |
| ビンカアルカロイドおよび類似体 | ||
| ポドフィロトキシン誘導体 | ||
| トポイソメラーゼ1阻害薬 | ||
| ビンカアルカロイドおよび類似体 | ||
| ポドフィロトキシン誘導体 | ||
| アントラサイクリン類および関連物質 | 細胞障害性抗生物質および関連物質 | |
| EGFRチロシンキナーゼ阻害薬 | プロテインキナーゼ阻害薬 | |
| その他のプロテインキナーゼ阻害薬 | ||
| ヒト上皮成長因子受容体2阻害薬 | モノクローナル抗体および抗体薬物複合体 | |
| EGFR阻害薬 | ||
| VEGF/VEGFR阻害薬 | ||
| プラチナ化合物 | その他の抗悪性腫瘍薬 |
表5. 骨格筋萎縮または消耗に影響を与える様々な経路または細胞小器官に対する抗悪性腫瘍薬の影響
| 抗がん剤によって影響を受ける経路または細胞小器官 | 影響 | 結果 | 関連する可能性のある抗がん剤の例 (ATCレベル 5) | |
| 1 | IGF-1/IRS-1/PI3K/Akt/mTOR 経路 | ↓ | タンパク質合成 ↓ | シスプラチン、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン |
| 2 | サテライト細胞成熟 | ↓ | 筋原性分化 ↓ | ドキソルビシン |
| 3 | マイオスタチン/ActRIIB/SMAD 経路 | ↑ | タンパク質合成 ↓, 筋分化 ↓ | シスプラチン、ゲムシタビン |
| 4 | IL-6/JAK/STAT 経路 | ↑ | タンパク質分解 ↑ | オキサリプラチン |
| 5 | NF-κB 経路 | ↑ | タンパク質分解 ↑(UPP ↑, ALP ↑) | シスプラチン、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン |
| 6 | ALP | ↑* | タンパク質分解 ↑ | オキサリプラチン、シスプラチン、ドキソルビシン |
| 7 | UPP | ↑ | タンパク質分解 ↑ | ゲムシタビン、シスプラチン、オキサリプラチン |
| 8 | ミトコンドリア生合成 | ↓ | 酸化ストレス ↑ | ドキソルビシン、シクロホスファミド |
| 9 | 微小管構造 | ↑** ↓** | ミトコンドリア生合成 ↓ | パクリタキセル、ビンブラスチン |
注記: 著者により参考文献 27, 32 に基づき表を修正。
略語: ActRIIB, アクチビン受容体タイプ-2B; ALP, オートファジー-リソソーム経路; IGF-1, インスリン様成長因子I; IL-6, インターロイキン-6; IRS-1, インスリン受容体基質-1; JAK/STAT, Janus キナーゼ/シグナル伝達兼転写活性化因子; mTOR, ラパマイシン標的タンパク質; NF-κB, 核内因子-κB; PI3K, ホスファチジルイノシトール-3 キナーゼ; UPP, ユビキチン-プロテアソーム経路; ↑, 活性化または増加; ↓, 不活性化または減少; ↑*, オートファジーの調節不全; ↑** ↓**, 安定化または不安定化。
表6. 骨格筋の成長と維持におけるオートファジーの役割
| 筋線維の成長と維持に関わる事象 | オートファジーの影響 | |
| 1 | 細胞内ホメオスタシス | ↑ |
| 2 | 酸化ストレス | ↓ |
| 3 | ミトコンドリア機能 | ↑ |
| 4 | 細胞老化 | ↓ |
| 5 | 炎症 | ↓ |
| 6 | 筋再生 | ↑ |
| サテライト細胞：幹細胞性の維持 | ↑ | |
| 筋芽細胞、筋細胞への分化 | ↑ | |
| 筋管への融合 | ↑ |
注記: 著者により Xie ら および Chen ら の文献 56, 57 に基づき表を修正。
略語: ↑, 増加; ↓, 減少。