NMDA受容体拮抗薬

• NMDA受容体はグルタミン酸作動性シナプス伝達において主要なイオンチャンネル型受容体であり、正常な学習・記憶過程に不可欠とされる。

• 一方、アルツハイマー病の病態では、異常なアミロイドβやタウ蛋白の蓄積に伴い、グルタミン酸の過剰放出や受容体の過剰活性化が生じやすくなる。

• メマンチンはNMDA受容体のチャネル部位に非競合的に結合し、過剰な開口を防ぐことでカルシウムイオン（Ca²⁺）の過剰流入を抑制する。

• 必要時（正常なシナプス伝達）には受容体チャネルを解離し、通常のグルタミン酸依存的シグナル伝達を妨げにくいという特徴を持つ。

• これにより、興奮毒性による神経細胞障害を軽減し、中等度～高度のAD患者における認知機能や日常生活動作（ADL）の維持・改善を図る。

1. 非競合性拮抗
• 競合的にグルタミン酸と結合するわけではなく、受容体が活性化された状態でチャネル内に入り込むことで、過剰活性をブロックする。
• 通常濃度のグルタミン酸下では受容体活性を大きく阻害せず、生理的シナプス伝達への影響が比較的少ない。

2. 低中毒性・低依存性
• 一過性にチャネルを遮断しやすい構造（コールタール骨格類似）を有し、他のNMDA拮抗薬（フェンシクリジン、ケタミンなど）と比べて精神依存性や幻覚、運動障害などの中枢毒性が少ない。

3. 適応段階
• ADの中等度～高度（進行期）に適応が限定される。軽度の段階ではChE（コリンエステラーゼ）阻害薬が第一選択となる場合が多いため、メマンチンは単剤またはChE阻害薬との併用で用いられる。

4. 薬物動態
• 経口投与後、速やかに吸収され（バイオアベイラビリティ：約100％）、血中濃度は投与開始後1～2時間でピークに達する。
• 主に腎排泄型であり、糞便中への排泄は少ない。腎機能障害例では血中濃度が上昇しやすいため、投与量調整が必要となる。

1. アルツハイマー型認知症（AD）
• 適応段階：中等度～高度のAD（MMSE（Mini–Mental State Examination）スコアでおおむね10～20点程度とされることが多い）。
• 単剤または併用療法：ChE阻害薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンなど）で効果不十分な場合、あるいはChE阻害薬に反応せず進行が見られる場合に追加投与または切り替えが行われる。
• 適応外使用例（臨床的判断による）：レビー小体型認知症や血管性認知症の進行期に併用を検討することがあるが、エビデンスは限定的。

2. その他の神経変性疾患や神経保護目的
• 現時点で認可適応はADに限られる。パーキンソン病認知症や前頭側頭型認知症など、詳細なエビデンスは乏しく、保険適用外となる。

6-1. 腎機能に応じた用量調整

• 概要
メマンチンは主に腎排泄されるため、腎機能障害患者では血中濃度が上昇しやすい。

• 対策
• クレアチニンクリアランス（CrCl）を投与前に必ず確認。
• CrCl ≥ 50 mL/min：通常投与（20mg/日）
• CrCl 30～49 mL/min：最大10mg/日まで漸増
• CrCl 10～29 mL/min：最大5mg/日まで漸増
• CrCl < 10 mL/min：原則禁忌（導入を避ける）
• 投与開始後も定期的に腎機能（eGFRやCrCl）をモニタリングし、病態が変動した場合は用量を再調整する。

6-2. 中枢神経系副作用

• 主な発現例
• めまい、頭痛、傾眠、混乱、幻視、幻覚など。
• 特に投与開始初期や増量期に出やすい。

• 対策
• 投与開始は低用量から（まず5mg/日）スタートし、2～4週間かけて徐々に増量。
• ふらつきや転倒リスクを軽減するため、歩行補助具の使用や環境整備を検討。
• 不穏や幻覚など精神症状が強い場合は、一度増量を見送り、症状軽減後に漸増スケジュールを再検討する。

6-3. 循環器系への影響

• 主な発現例
• 徐脈、血圧低下（まれ）。

• 対策
• 特に高齢者や心疾患既往のある患者は、投与前にバイタルサイン（心拍数、血圧）を確認。
• 徐脈がみられた場合は、一度投与を中止して循環器専門医へ相談。

6-4. 消化器系副作用

• 主な発現例
• 便秘、下痢、胃部不快感など。

• 対策
• 投与開始時は少量からスタートし、消化器症状が出た場合は便秘薬（緩下薬）や整腸薬を併用しつつ、症状が緩和しない場合は増量を一時停止または投与量を減少。
• 水分摂取や食事内容（食物繊維多め、適度な脂質制限など）に配慮し、便通管理を行う。

6-5. 体重増加・浮腫

• 主な発現例
• 浮腫、体重増加（まれ）。

• 対策
• 体重・浮腫の有無を定期的に確認し、浮腫が進行する場合は投与量の見直しや利尿薬の併用を検討。

6-6. その他の注意点

1. 併用薬との相互作用
• 強い相互作用を起こす薬剤は少ないが、他の中枢神経作用薬（ベンゾジアゼピン、抗精神病薬など）との併用で、めまいや傾眠が増悪する可能性があるため、併用薬リストを確認し、必要ならば漸減・変更を検討する。
• Na⁺チャネル遮断薬（リドカイン、キニジンなど）とは相加的に中枢毒性を高めるリスクがあるため、慎重投与。

2. 高齢者のフレイル・転倒リスク
• 高齢AD患者は転倒しやすいため、めまい・歩行障害が出た際は服薬状況（増量時期など）を確認し、必要ならばリハビリスタッフと連携して転倒予防策（手すり設置、床面の整理など）を講じる。

3. 妊娠・授乳
• 妊婦・授乳婦に対する十分な安全性データがないため、投与は原則避ける。

1. ADの病期による使い分け
• 軽度AD（MMSE 21～26点程度）
• まずはChE阻害薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）を単剤で開始することが一般的。
• メマンチンは原則適応外（効果が限定的とされる）が、早期にADLや行動心理症状（BPSD）の軽減を狙うケースでは、エビデンス不足を熟知した上で慎重に併用検討する場合がある。
• 中等度～高度AD（MMSE 10～20点程度）
• ChE阻害薬単剤で効果不十分な場合、または過去にChE阻害薬が中止理由（副作用や効果不明確）があった場合にメマンチン単剤もしくはChE阻害薬との併用で導入を検討。
• 併用療法では、ChE阻害薬で維持されている軽度の認知機能改善効果に、メマンチンによる興奮毒性抑制を加えることで、病態進行のさらなる緩徐化が期待される。
• 高度AD（MMSE < 10点程度）
• ChE阻害薬単剤から切り替え、メマンチンを単剤で使用することが多い。進行度が進むとChE阻害薬の消化器症状リスクや徐脈リスクが高く、持続的投与が困難になるケースがあるため。

2. ChE阻害薬との使い分け（併用検討）
• ChE阻害薬単剤で十分な効果が得られている場合
• そのままChE阻害薬を継続し、メマンチンは不要。
• ChE阻害薬で効果不十分、あるいは副作用で減量・中止したい場合
• メマンチンへ切り替え（漸減・漸増スケジュールを検討）し、認知機能やBPSDの動向をモニタリング。
• ChE阻害薬とメマンチンを併用する場合
• 両者の副作用リスクを総合的に判断し、投与開始順序は「先にChE阻害薬→数週間～数か月後にメマンチン追加」が一般的。
• 併用開始時には、消化器症状やめまい・傾眠が重複して現れる可能性があるため、増量スケジュールをずらすか、低用量での併用開始を検討。

3. BPSD（行動・心理症状）へのアプローチ
• ChE阻害薬単剤でBPSD（不安、不穏、幻視など）が軽減しない場合、メマンチンを追加することで、BPSDの一部改善が報告されている。
• 精神症状が強い場合は、精神科薬（抗精神病薬など）投与前に、まずはメマンチン併用を検討することがある。

4. 他の抗認知症薬（タウ修飾薬・抗アミロイド治療薬）との使い分け
• 将来的な新規治療薬（タウ重合阻害薬、抗アミロイド抗体など）が臨床導入される可能性があるが、2025年6月時点では保険適用外または臨床試験段階。
• メマンチンは現在唯一のNMDA拮抗薬としてエビデンスが蓄積されており、既存治療との併用・切り替えの選択肢として位置づけられている。