骨代謝
骨は一見静的に見えるが、常に骨吸収（古い骨の破壊）と骨形成（新しい骨の構築）を繰り返している（骨リモデリング）。このバランスが崩れると骨粗鬆症などの骨疾患が発症する。
骨リモデリングの全体像
| 過程 | 担当細胞 | 内容 |
|---|---|---|
| ① 活性化 | 骨細胞・骨芽細胞 | 微小損傷や力学的負荷を感知し、リモデリング開始のシグナルを発信 |
| ② 骨吸収 | 破骨細胞 | 古い骨を酸と酵素で分解・破壊（約2〜3週間） |
| ③ 逆転 | — | 骨吸収から骨形成への切り替わり（カップリング） |
| ④ 骨形成 | 骨芽細胞 | 新しい骨基質（オステオイド）を分泌し、石灰化 → 新しい骨を構築（約4〜6ヶ月） |
| ⑤ 休止 | 骨細胞 | 骨芽細胞の一部が骨基質内に埋まり骨細胞となる。次のリモデリングまで休止 |
骨形成の機序（骨芽細胞）
骨芽細胞（osteoblast）の働き
- 間葉系幹細胞から分化
- Wntシグナル経路が骨芽細胞の分化・活性化を促進（→ スクレロスチンがこれを抑制）
- 骨基質（オステオイド：I型コラーゲンなど）を分泌
- カルシウムとリン酸が沈着 → ハイドロキシアパタイト結晶として石灰化（骨の硬さの源）
- 役割を終えた骨芽細胞は、一部が骨基質内に埋まり骨細胞となる
骨形成を促進する因子
- Wntシグナル → 骨芽細胞分化促進（→ スクレロスチンが抑制）
- PTH（間歇的投与） → 骨芽細胞活性化
- エストロゲン → 骨芽細胞のアポトーシス抑制
- ビタミンD → 骨芽細胞の分化支援
- 機械的負荷（運動） → 骨形成促進
骨吸収（骨破壊）の機序（破骨細胞）
破骨細胞（osteoclast）の働き
- 単球・マクロファージ系の前駆細胞から分化（多核巨細胞）
- 分化にはRANKLとM-CSFが必要
- 骨芽細胞がRANKLを発現 → 破骨細胞前駆細胞のRANK受容体に結合 → 破骨細胞の分化・活性化・生存を促進
- 活性化された破骨細胞が骨表面に接着し、封鎖帯（sealing zone）を形成
- 封鎖帯内にH⁺（塩酸）を分泌 → 骨の無機質（ハイドロキシアパタイト）を溶解
- カテプシンK等の酵素を分泌 → 骨の有機質（コラーゲン）を分解
- 結果として骨が破壊・吸収される
RANKL-RANK-OPGシステム（骨吸収の調節）
骨吸収の調節機構
- RANKL（骨芽細胞が発現）：破骨細胞のRANK受容体に結合 → 破骨細胞の分化・活性化・生存を促進
- OPG（おとり受容体、骨芽細胞が分泌）：RANKLと結合してRANKへの結合を阻害 → 破骨細胞の活性化を抑制
- つまりRANKL/OPG比が骨吸収の強さを決定
- RANKL↑／OPG↓ → 骨吸収亢進 → 骨量低下
- RANKL↓／OPG↑ → 骨吸収抑制 → 骨量維持
骨細胞の役割（指揮者）
骨細胞（osteocyte）
- 骨基質内に埋まった細胞（元骨芽細胞）。骨の細胞の約90〜95%を占める
- 細胞突起でネットワークを形成し、力学的負荷や微小損傷を感知（メカノセンサー）
- スクレロスチンを分泌 → Wntシグナルを抑制 → 骨形成のブレーキ
- RANKLも発現 → 破骨細胞の活性化を調節
- つまり骨細胞は骨形成と骨吸収の両方を調節する指揮者
骨代謝に関わる主要因子と薬剤の作用点
| 因子・標的 | 役割 | 関連薬剤 |
|---|---|---|
| RANKL | 破骨細胞の分化・活性化促進 | 抗RANKL抗体（デノスマブ）がRANKLを阻害 |
| メバロン酸経路（FPPS） | 破骨細胞の細胞骨格維持に必要 | ビスホスホネート製剤がFPPSを阻害 → 破骨細胞アポトーシス |
| スクレロスチン | Wntシグナル抑制 → 骨形成抑制 | 抗スクレロスチン抗体（ロモソズマブ）が阻害 → 骨形成促進＋骨吸収抑制 |
| PTH | 間歇的投与で骨芽細胞活性化 | 副甲状腺ホルモン（PTH）製剤（テリパラチド）が骨形成促進 |
| エストロゲン受容体 | 骨では骨吸収抑制・骨芽細胞保護 | |
| ビタミンD | Ca吸収促進・骨芽細胞分化支援 | 活性型VitD3製剤がCa吸収を促進 |
| カルシウム | 骨の主要無機成分 | Ca製剤が原料を補給 |
骨粗鬆症でのバランスの崩れ
骨吸収 ＞ 骨形成 の状態が続くと骨量が低下
- 閉経後：エストロゲン急減 → 破骨細胞のアポトーシス抑制が解除 → 骨吸収亢進
- 加齢：骨芽細胞の機能低下・VitD不足・Ca吸収低下 → 骨形成低下
- ステロイド長期使用：骨芽細胞のアポトーシス促進＋Ca吸収低下 → 骨形成低下＋骨吸収亢進
- 不動（床上安静）：機械的負荷の消失 → 骨形成低下・骨吸収亢進