分子標的薬
命名法（ステム）
分子標的薬の命名法2024/4/6 1:132024/4/6 1:14標的
作用機序
がん細胞を兵糧攻めにする
がん細胞を兵糧攻めにする
特徴
（がん細胞の特徴）異常に増殖するがん細胞自体に栄養を供給させるため、がん細胞は、血管新生を促している
（薬剤の特徴）血管新生に作用する過程を阻害する
（レジメンの特徴）他の抗がん薬と併用することで効果を上げる
血管新生阻害薬
作用機序：がん細胞増殖に必要な血管新生を抑制する （[抗体薬] 増殖スイッチOFF；[TKI] 増殖スイッチON後の信号伝達をOFF)
- 血管新生に必要なシグナル伝達
- リガンド：VEGF（血管新生因子）・・・がん細胞自らが放出する
- 受容体：VEGFR
- VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 3種類がある。いずれも、受容体型チロシンキナーゼ
○抗体薬
VEGFとVEGFRの結合を阻害
抗VEGF抗体薬
・・リガンドに結合
抗VEGFR2抗体薬
・・受容体に結合する
○抗体薬（人工抗体）
VEGFとVEGFRの結合を阻害
VEGF阻害薬
・・リガンドに結合
○小分子薬
VEGFR-TKI
VEGFR のほかにも、種々のキナーゼを阻害する作用を持つことから、多標的阻害薬（マルチキナーゼ阻害薬）とも呼ばれる
がん細胞を増殖させない
がん細胞を増殖させない（細胞増殖のスイッチをオフにする）
（がん細胞の特徴）無秩序に増殖しつづける
がん細胞では、細胞増殖が常にオンになっている状態（正常な細胞は、必要な時だけ細胞増殖のスイッチがオンになる）
- 細胞増殖指令の伝達
- チロシンキナーゼ：最初のスイッチON
- チロシンキナーゼには、受容体型と非受容体型がある
- 受容体型チロシンキナーゼ（RTK）→シグナル伝達（MAPK経路、JAK/STAT 経路、PI3K/AKT 経路）
- RTK ファミリー：上皮成長因子受容体(EGFR)、血小板由来成長因子受容体(PDGFR)、線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、Eph（エフリン受容体）、およびインスリン受容体など
- 非受容体型チロシンキナーゼ
- Srcファミリー、ABL、JAK、FAK
受容体型チロシンキナーゼ（RTK）
RTK は、受容体にリガンドが結合すると、キナーゼ（リン酸化酵素）が活性化され、細胞内にシグナルを伝える。RTK は、クラスⅠ〜Ⅴまである。
チロシンキナーゼ阻害剤は、細胞内へのシグナル伝達を抑制することで、がん細胞に細胞増殖のシグナル伝達を抑制することができる。
HER2 阻害薬
作用機序：がん細胞の増殖を抑制する （[抗体薬] 増殖スイッチOFF；[TKI] 増殖スイッチON後の信号伝達をOFF)
- HER（ヒト上皮成長因子受容体）
- HER1, HER2, HER3, HER4 の４つがある
- HER1＝EGFR
- HER2
- バイオマーカー：HER2 過剰発現＝抗HER2抗体薬が効く
- 正常組織では、心筋細胞に発現している →心毒性
抗HER2抗体薬
HER2チロシンキナーゼ阻害薬
EGFR 阻害薬
作用機序：がん細胞の増殖を抑制する （[抗体薬] 増殖スイッチOFF；[TKI] 増殖スイッチON後の信号伝達をOFF)
EGFR（上皮成長因子受容体）
EGFRは細胞膜受容体であり、細胞内領域にチロシンキナーゼ（TKI）領域を有している
- RAS 遺伝子変異
- RAS は、EGFR からの細胞内シグナル伝達を行うタンパク質
- 遺伝子として、KRAS, HRAS, NRAS の３種類がある
- RAS 遺伝子変異（KRAS, NRAS 変異）＝EGFR への刺激がなくても、活性化しており、細胞増殖のシグナルが伝達されている RAS（KRAS, NRAS）遺伝子変異
- RAS 遺伝子変異がない＝抗EGFR抗体薬は効く（EGFRがスイッチONできなくなる）
- RAS 遺伝子変異がある＝抗EGFR抗体薬は効かない（EGFRがなくてもスイッチはONになっている）
抗EGFR抗体薬
EGFRチロシンキナーゼ阻害薬
KRAS阻害薬
EGFR からの細胞内シグナル伝達に関与する
FGFR 阻害薬
作用機序：がん細胞の増殖を抑制する （[抗体薬] 増殖スイッチOFF；[TKI] 増殖スイッチON後の信号伝達をOFF)
- リガンド：線維芽細胞増殖因子（FGF）
- 受容体：線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）
- FGFR 遺伝子異常
- FGFR遺伝子に異常が起こると、シグナル伝達が恒常的に活性化され、癌化及び癌の進行が促進される
- 胆道癌のうち、特に肝内胆管癌では、FGFR2融合遺伝子又はFGFR2遺伝子再構成の存在が確認されており、癌化及び癌の進行に関与するドライバー遺伝子であることが示唆されている
EGFRチロシンキナーゼ阻害
MET 阻害薬
作用機序：がん細胞の増殖を抑制する （[抗体薬] 増殖スイッチOFF；[TKI] 増殖スイッチON後の信号伝達をOFF)
- リガンド：肝細胞増殖因子（HGF）
- 受容体：MET（または c-MET）
METチロシンキナーゼ阻害
FLT3 阻害薬
作用機序：がん細胞の増殖を抑制する （[抗体薬] 増殖スイッチOFF；[TKI] 増殖スイッチON後の信号伝達をOFF)
- リガンド：FLT3 リガンド
- 受容体：FMS様チロシンキナーゼ3（クラスⅢチロシンキナーゼの一つ）
- FLT3 遺伝子変異・・急性骨髄性白血病(AML)で最も頻繁に確認される遺伝子変異
- FLT-ITD 変異・・ AML 患者の約 30%に見られる。予後不良
FLT3 チロシンキナーゼ阻害
細胞内シグナル伝達経路
- JAK/STAT 経路
細胞外からのサイトカイン調節の情報伝達に重要であり、細胞の増殖や分化・アポトーシスなどを調節している
- PI3K/AKT 経路
PI3K/AKT/mTOR経路・・・細胞周期の調節に重要であり、細胞増殖・アポトーシス・がんに直接的な影響を与える
サイクリン依存性キナーゼ（CDK）
- がん細胞などにおいては、CDK が活性化しており、細胞分裂の制御ができない状態にある
- CDK4 及び CKD6 を阻害すると、細胞周期の進行を停止させ、抗腫瘍効果を発揮する
がん細胞の自死を誘う
がん細胞の自死を誘う（アポトーシスを誘導する）
（がん細胞の特徴）異常な細胞が無秩序に増殖しつづける →異常な細胞を自死に導くアポトーシスを作動させる
- プロテアソーム阻害
プロテアソーム阻害
- プロテアソームは細胞周期に重要な役割を果たしている
- プロテアソームは、細胞内で不要になり、目印が付加（ユビキチン化）されたタンパク質を分解する
- プロテアソームを阻害すると、不要になったタンパクが蓄積するため、がん細胞のアポトーシスが誘導される
- DNA 修復
DNA 修復
- DNA を修復する働きには、1本鎖切断を修復する PARP と、2本鎖切断を修復する BRCA がある
- PARP（poly ADP-ribose polymerase）は、DNA修復、細胞死および分化制御などに関与している
- DNA損傷のうち、1本鎖にエラーが起きた場合は、PARPが働いて、塩基除去修復が行われる
- DNA損傷のうち、2本鎖切断に対しては、BRCAなどが働いて、相同組み換え修復による修復が行われる
- BRCAに遺伝子変異がある場合：PARP を阻害すると DNA 修復できず、がん細胞はアポトーシスに導かれる
- エピジェネティクス標的薬
エピジェネティクス標的薬
- エピジェネティクスとは、DNA の塩基配列に依存せず、染色体の変化によって遺伝子の発現を制御する機構
- DNA のメチル化、ヒストンのアセチル化・メチル化
がん細胞を見つけて攻撃
がん細胞が持つ目印を攻撃する
- 膜上皮抗原 抗CD20抗体薬
- 融合遺伝子
- PML-RARA 融合遺伝子：急性前骨髄性白血病
- BCR-ABL 融合遺伝子：慢性骨髄性白血病 BCR-ABL阻害薬
- ALK 融合遺伝子：肺癌 ALK阻害薬
- ALK キナーゼ阻害薬（ALK阻害薬、ALK-TKI）
- ROS1 融合遺伝子：肺癌 ROS1 阻害薬
- RET 融合遺伝子：肺癌 RET阻害薬